Yeni çok merkezli bir çalışma, intranazal insülinin hafif bilişsel bozukluğu (MCI) ve Alzheimer hastalığı (AD) olan hastalar için bilişsel ve fonksiyonel fayda sağlama yeteneği ile ilgili çelişkili sonuçlar verdi.
Yaklaşık 300 hastanın randomize çalışması, bir insülin uygulama cihazının, 12 ay boyunca Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği – Bilişsel Alt Ölçek 12 (ADAS-cog-12) üzerinde ortalama puandaki değişim açısından belirgin fayda sağlasa da güvenilirliğin tutarsız olduğunu göstermiştir.
Çalışmanın tedavi etme popülasyonundaki hastaların çoğunda kullanılan ikinci bir cihaz, bu önlemler arasında, intranazal insülin almayan hastalar ile bu önlemler arasında fark göstermemiştir.
Baş araştırmacı Suzanne Craft, Ph.D. Medscape Medical News , "Çalışmanın birincil analizi, yeni cihazı kullanırken herhangi bir biliş veya beyin omurilik sıvısı Alzheimer hastalığı biyobelirteçleri ölçümlerinde burun içi insülinin hiçbir faydası olmadığını gösterdi." Dedi .
Winston'ın Wake Forest Tıp Fakültesi Alzheimer Hastalık Araştırma Merkezi direktörü Craft, "Ancak, önceki çalışmalarda başarılı olan orijinal cihazla planlanan ikincil analizimize baktığımızda oldukça farklı bir tablo gördük." Salem, Kuzey Carolina.
Diyerek şöyle devam etti: "Bu cihazla belirgin bir fayda bulduk, böylece 18 aylık uygulamadan sonra, çalışmanın başlangıcından itibaren insülin alan katılımcıların birincil sonuç ölçüsünde büyük ve klinik olarak önemli bir avantajı vardı."
Craft bulguları karmaşık olarak nitelendirdi. "Birincil sonuçlar olumsuzdu," diye ekledi. "Ancak ikincil sonuçlar, bunlarda kullanılan aynı cihazı kullandığımızda daha önceki birkaç çalışmanın sonuçlarını çoğalttı."
Çalışma 22 Haziran çevrimiçi JAMA Nöroloji'de yayınlandı .
Beyin Fonksiyonu İçin Önemli
İnsülinin beyin fonksiyonunda birkaç önemli rol oynadığı gösterilmiştir. Hormon, hafıza dahil olmak üzere çeşitli bilişsel işlevlerle ilişkilidir. İnsülin vazoreaktivite, lipit metabolizması ve inflamasyon ile ilişkisi sayesinde, insülin vasküler fonksiyonda da önemli bir rol oynar.
Craft, "Sağlıklı bireylerde normal beyinde insülin sinaptik fonksiyon ve canlılık için çok önemlidir. İnsülin ayrıca dendritik büyümeyi teşvik eder ve sinaptik sağlığı kolaylaştırır. Bu rol sayesinde hafızada önemli bir rol oynar." Dedi.
Bu bağlantılar göz önüne alındığında, AD ve bazı çalışmalarda olmasa da, beyin ve beyin omurilik sıvısında azaltılmış insülin seviyelerinin veya aktivitesinin belgelenmesi şaşırtıcı değildir.
AD'li yetişkinlerden hem nöronal olarak türetilmiş eksozomlarda hem de beyin dokusunda insülin direnci belirteçleri de tespit edilmiştir.
İnsülinin beyinde oynadığı birkaç önemli rolün ışığında – beyin insülinin ve AD patolojisinin düzensizliğini bağlayan kanıtlarla birleştiğinde – beyin insülin işlevini geri yüklemek AD veya MCI hastası olan yetişkinler için terapötik fayda sağlayabilir.
"Bunu yapmanın birkaç yolu var," dedi Craft. Ancak odaklandığımız yaklaşımlardan biri, burun içinden uygulama yoluyla doğrudan beyine insülin sağlamaktır.
"Bunu yaparak, insülini sistematik olarak uyguladıysanız potansiyel sorunları atlatıyorsunuz."
Önceki araştırmalar , bu uygulama şekliyle, insülinin kan-beyin bariyerini atlayabildiğini ve periferal insülin veya kan şekeri seviyeleri üzerinde çok az etkisi olan koku alma ve trigeminal perivasküler kanallardan beyine ulaştığını göstermiştir.
Medscape Medical News tarafından daha önce bildirildiği gibi, Craft ve ekibi tarafından yapılan daha önceki bir pilot çalışma, AD veya MCI olan bireylerde 4 aylık 20 IU veya 40 IU insülinin günlük intranazal uygulanmasının bilişsel performansı koruduğunu gösterdi.
Daha Derin Dalış
Mevcut araştırmada, araştırmacılar bu bulguları daha büyük, daha uzun, randomize bir çift kör klinik çalışmada genişletmek istediler.
Araştırmacılar, intranazal insülinin AD'nin biliş, işlev ve biyobelirteçleri üzerindeki etkinliğinin yanı sıra uygulama yönteminin güvenliği ve fizibilitesini de değerlendirdiler. Çok merkezli deneme, 2014-2018 arasında gerçekleştirildi ve 27 siteyi içeriyordu.
Çalışma katılımcıları 55-85 yaşları arasındaydı ve Ulusal Demans-Alzheimer Derneği kriterleri olan Mini-Zihinsel Durum Muayenesinde 20 veya daha yüksek puan alan klinik bir demans derecesi temelinde amnestik MCI veya AD tanısı aldı. 0,5 veya 1,0 veya belirli bir aralıkta gecikmeli mantıksal bellek puanı.
Toplamda, 289 katılımcıya 12 ay boyunca 40 IU insülin veya plasebo almak üzere rastgele atanmış, ardından 6 aylık açık etiketli bir uzatma aşaması verilmiştir.
İlk 49 katılımcıya (32 erkek; ort. Yaş, 71.9 yıl), daha önceki çalışmalarda araştırmacıların kullandığı aynı cihazla insülin uygulaması yapıldı.
Bunlardan 45'i kör aşamayı tamamladı ve 42'si açık etiketli uzantıyı tamamladı. Elektronik nebülizör benzeri bir dağıtım sistemi kullanan bu cihaz güvenilir olmadığında, araştırmacılar elektronik yardım olmadan bir burun ucundan ölçülü bir insülin dozu vermek için sıvı bir hidrofloroalkan itici kullanan ikinci bir cihaza geçtiler.
Geriye kalan 240 katılımcı için cihaz 2 kullanıldı (123 erkek; ort. Yaş 70.8 yıl). Bu hastalar çalışmanın birincil tedavi etme niyeti haline geldi.
Çalışmanın birincil sonucu, 3 aylık aralıklarla değerlendirilen Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği – Bilişsel Alt Ölçek 12 (ADAS-cog-12) skorundaki ortalama değişiklikti.
Sekonder klinik sonuçlar 6 aylık aralıklarla değerlendirildi. Bunlar, Hafif Bilişsel Bozukluk için Günlük Yaşam Ölçeği ve Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği Kutularının Toplam Alzheimer Hastalığı Kooperatif Çalışma Aktiviteleri puanlarındaki ortalama değişikliği içermektedir.
Güvenlik ve uyum da her çalışma ziyaretinde değerlendirildi. Fiziksel ve nörolojik muayeneler başlangıçta ve 6, 12 ve 18. aylarda yapıldı.
240 hastanın birincil tedavi etme niyeti popülasyonundan 121'i rasgele intranazal insülin almak üzere atandı. Kalan 119 plasebo aldı ve kontrol görevi gördü. İki grup demografik olarak karşılaştırılabilirdi.
Daha İyi Bilişsel Performans
Toplam 215 katılımcı kör aşamayı tamamladı; 198 katılımcı açık etiket uzatmasını tamamladı. Durdurulan oranlar her iki kolda da benzerdi.
Araştırmacılar, ADAS-cog-12 skorundaki başlangıçtan 12. aya ortalama değişim açısından gruplar arasında fark bulamadılar (0.0258 puan;% 95 GA: –1.771 ila 1.822 puan; P = .98). İki grubun diğer tüm bilişsel testlerde performans açısından karşılaştırılabilir olduğu kanıtlandı.
Açık etiketli kısım benzer sonuçlar verdi. Başlangıçta insülin koluna atanan katılımcılar ve plasebo kolundaki meslektaşları, 15 veya 18. ayda ADAS-cog-12 testinde (veya başka bir sonuçta) ortalama puan değişikliği açısından farklılık göstermemiştir.
Beyin omurilik sıvısı insülin seviyeleri, kan şekeri ve A1c değerleri gibi gruplar arasında değişmemiştir. Gerçekten, Aβ42, Aβ40, toplam tau proteini ve tau p-181 düzeyleri, intranazal insülin alan hastalar ile plasebo alan hastalar için benzerdi.
En sık görülen yan etkiler enfeksiyonlar, yaralanmalar, solunum bozuklukları ve sinir sistemi bozukluklarıdır, ancak bunlar gruplar arasında farklılık göstermemiştir. Ayrıca gruplar arasında advers olayların şiddeti açısından fark yoktu; çoğu hafif olarak derecelendirildi.
Tedavi etme popülasyonunun aksine, çalışmanın ikincil analizi – orijinal uygulama cihazından veriler kullanılarak – belirgin şekilde farklı sonuçlar verdi.
Kör fazda, insülin alan hastaların 12 ayda daha iyi ADAS-cog-12 performansı (−2.81 puan;% 95 CI: −6.09 ila 0.45 puan; P = .09) ve 6 ayda nominal olarak önemli etkileri (.73.78 % 95 CI: −6,79 ila −0,78 puan; P = 0,01).
Cihaz Tipi Kritik
Bu etkiler açık etiketli analizlerde devam etmiştir. İntranazal insülin alan hastalarda 15. ayda üstün ADAS-cog-12 skorları vardı (−5.70 puan;% 95 CI: −9.62 ila −1.79 puan; P = .004) ve 18. ayda (−5.78 puan;% 95 CI: – 10.55 ila −1.01 puan; P = .02) ikinci cihaz aracılığıyla insülin alan muadillerine kıyasla.
İlginç bir şekilde, çalışmanın bu kısmı, her bir biyobelirteç iki kol arasında önemli ölçüde farklılık göstermese de, Aβ42 ila Aβ40 ( P = .01) ve Aβ42'nin toplam tau ( P = .03) oranlarının ilk cihaz.
Çalışmanın bu kolundaki insülin ve plasebo grupları arasında advers olayların sayısı, tipi ve şiddeti karşılaştırılabilirdi.
Deneme tarafından ortaya konan karışık sonuçlar, burun içi insülin uygulaması için kullanılan cihazın, tedavinin potansiyel etkinliğini belirlemede çok önemli olduğunu göstermektedir.
Craft, "Eve götürdüğümüz mesaj, cihazın bu çalışmalar için çok önemli bir faktör olduğu ve kişinin insülini CNS'ye etkili bir şekilde iletme yeteneklerini doğrulaması gerektiğidir."
"İlk cihazın bunu yapabildiğinden oldukça emindik. Diğer yandan, ikinci cihaz hiç bu şekilde test edilmedi ve hala bu cihazın insülini başarılı bir şekilde iletip iletemediğini bilmiyoruz, "dedi.
Belki de şaşırtıcı olmayan bir şekilde, araştırmacılar bu alanda daha fazla araştırma yapılması gerektiğini kabul ediyorlar. Craft'ın kaydettiği bu çalışmalar, daha önce merkezi sinir sistemine insülin verme yeteneğine sahip olduğu doğrulanmış olan uygulama cihazlarını kullanacaktır.
"Şu anda birkaç cihazı test ediyoruz," dedi. "Cihazlarla insülin verdiğimiz ve yaklaşık 30 dakika sonra beyin omurilik sıvısındaki insülin seviyelerini yükselttiğini doğrulamak için bir lomber ponksiyon yaptığımız bir protokol kullanıyoruz."
Arıza Değil
Medscape Medical News'un bulguları hakkında yorum yapan Samuel E. Gandy, MD, PhD, çalışmaya dahil edilmedi, araştırmanın yeni bir terapi, yeni bir doğum cihazı ve bilişsel engelli hastalardan oluşan bir kohort çarpıştığında meydan okumayı gösterdiğini söyledi. .
New York, New York, Mount Sinai Tıp Merkezi'ndeki Alzheimer Araştırmaları'nda Sina Dağı Başkanı Gandy, "Sonuç oldukça bir slam dunk değil, aynı zamanda bir başarısızlık da değildir."
Gandy, "Craft ve arkadaşları yaklaşımının gelecekteki yinelemelerini dört gözle beklemektedir, buradaki araştırmacılar ligandı ve / veya teslimat programını ve / veya cihazı ve / veya hastalığı ve / veya hastalık aşamasını değiştirmektedir." "Bir başka ligand olan VGF, Steve Salton, Michelle Ehrlich ve Eric Schadt'ın tamamı Sina Dağı'ndaki çalışmalarına dayanarak burun içi doğum için söz veriyor. Belki de burun biliyor!"
Craft için, bu hastalar için burun içi insülinin potansiyel artışı önemlidir ve daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir. Yetkili, "Bu alanda daha önce yapılan araştırmalara aşina olmayan kişilerin, niyeti tedavi etme niyeti ile ilgili sonuçlar düşünüldüğünde, coşkumuza şüpheci olabileceğini anlıyorum." Dedi.
Craft, "Ama bir süredir bununla birlikte çalışanlarımız, bir sonraki çalışmayı yapmak zorunda olduğumuzu düşünüyoruz. Ama işe yaradığını bildiğimiz bir cihaza ihtiyacımız var."
"Eğer bu gerçekse, o zaman semptomatik hastalarda çok büyük bir klinik fayda olabilir ve şu ana kadar semptomatik hastalığı gerçekten geliştiren hiçbir şey yoktur."
Çalışma Ulusal Yaşlanma Enstitüsü tarafından desteklenmiştir. Eli Lilly, kör faz için seyreltici plasebo ve klinik araştırmanın açık etiketli fazı için insülini ücretsiz olarak sağladı. Craft, çalışmanın yürütülmesi sırasında Eli Lilly'den Ulusal Yaşlanma Enstitüsü ve mali olmayan destek ve verilen çalışma dışındaki T3D Therapeutics ve vTv Therapeutics'ten kişisel ücretler aldı.
JAMA Neurol. Çevrimiçi 22 Haziran 2020'de yayınlandı. Özet
Medscape Psikiyatrisi ile ilgili daha fazla haber için Facebook ve Twitter'da bize katılın.
Recommended for you
You must be logged in to post a comment Login
Leave a Reply
Yorum yapabilmek için giriş yapmalısınız.